Orochimaru apparaît dès l'examen chūnin mettant en jeu tous les aspirants ninjas (genins) de tous les villages. Il est l'un des trois ninjas légendaires Sannin du village de Konoha, avec Jiraya et Tsunade. Il a déserté le village après la nomination du 4e hokage, et en veut au 3e hokage au point de tenter de le tuer pour ne pas l'avoir nommé à la place. Il a entraîné Anko Mitarashi, la responsable de la seconde épreuve de l'examen ninja. Ninja extrêmement talentueux, il est également très dangereux.
Durant les 3 années qui suivent, Orochimaru entraîne Sasuke, et avec Kabuto, ils voyagent d'une cachette à l'autre pour éviter d'être facile à retracer. En effet, ils sont non seulement recherchés par des villages tels que Konoha ou Suna, mais également par l'organisation criminelle à laquelle Orochimaru avait précédemment adhéré, Akatsuki.
Il réapparaît lorsqu'il veut affronter son ancien collègue (et l'ancien maître de Kabuto), Sasori. Trompé par Yamato, il affronte Naruto qui se transforme en Kyubi à 4 queues avant de repartir avec Sai.
Il est également encore vivant DANS le corps de Sasuke car celui-ci le libère lorsqu'il se retrouve face à la technique ultime d'Itachi, Susanoo, à court de chakra. Malheureusement, le sort est contre lui, car, à peine sorti de l'hydre serpent que Sasuke invoque contre Susanoo, il se fait empaler sur l'épée de Totsuka et fond comme une glace pendant que son esprit est enfermé dans le genjutsu.
On peut supposer qu'il n'est pas mort car il est encore en Kabuto. A l'instar de Pein, qui a partagé son esprit sur plusieurs corps.
